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一波三折:Nature Medicine再發文,證實賀建奎敲除的CCR5基因,缺失不會導致壽命減少

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2019年12月24日,頂級醫學期刊 Nature Medicine 雜志發表題為No statistical evidence for an effect of CCR5-Δ32 on lifespan in the UK Biobank cohort 的文章【1】

該文章稱,沒有統計證據表明CCR5-?32的純和突變對壽命有影響。這一結論與今年6月份 Nature Medicine 發表的稱CCR5-?32的純和突變會導致個體全因死亡率增加,預期壽命減少的結論相反。

在這一年時間里,圍繞CCR5基因的爭議,用一波三折來形容都不夠,可以說是一波未平一波又起

今天帶大家梳理一下這個波瀾壯闊的CCR5簡史

CCR5的發現

CCR5發現者——鄧宏魁

1996年6月20日,當時還在紐約大學做博士后的鄧宏魁 Nature 雜志發表了題為:Identification of a major co-receptor for primary isolates of HIV-1 的研究論文【2】
這篇論文首次發現了CCR5(當時命名為CC-CKR-5)并證實CCR5是HIV病毒入侵細胞的受體這是HIV領域里程碑式的發現,谷歌學術顯示,截止到今天,該論文被引用數高達4393次。

柏林病人的出現

柏林病人——Timothy Ray Brown

2007年,一個名叫Timothy Ray Brown的人,開始轟動世界,他就是大名鼎鼎的“柏林病人”,一度是這個星球上唯一被徹底治愈的艾滋病患者。

1995年,一個名叫 Timothy Ray Brown 的美國人被確診感染艾滋病,好在接受抗逆轉錄病毒治療后,他活了下來。
然而,不幸的是,2006年他被確診患上急性髓細胞白血病

2007年,Brown 德國柏林接受了骨髓移植,移植骨髓后的他不僅治愈了白血病,體內的HIV病毒也奇跡般地消失了,Brown 成了史上首個被徹底治愈的艾滋病患者,他就是大名鼎鼎的柏林病人一度是這個星球上唯一被徹底治愈的艾滋病患者。

2009年2月12日,針對Brown的治療成果以:Long-Term Control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 Stem-Cell Transplantation 為題發表在新英格蘭醫學雜志》(NEJM)【3】

柏林病人”開始名動天下,他也一度成為這個星球上唯一被徹底治愈的艾滋病患者,直到十年后的倫敦病人”出現。

柏林病人之所以會痊愈,是因為給他捐獻骨髓的人,攜帶了CCR5基因缺失突變,移植骨髓后,白血病好了,同時,由于CCR5基因缺失,導致他體內的HIV病毒無法進入T細胞復制增殖,很快HIV病毒徹底消失。

柏林病人的出現,讓人類對徹底攻克艾滋病重燃希望,也讓科學家對以CCR5基因為突破口來治療艾滋病充滿希望

賀建奎的冒險

基因編輯嬰兒創造者——賀建奎
2018年11月26日,賀建奎團隊對外宣布,一對基因編輯嬰兒誕生賀建奎通過CRISPR基因編輯技術在人類受精卵上除CCR5基因,希望出生的被編輯的嬰兒擁有對艾滋病的免疫能力。
這一行為隨即在全世界范圍內引發輿論風暴,被各界輿論一致譴責,賀建奎本人也因此被調查。
賀建奎的這一行為引發的輿論風暴以及一些列后續問題,近年來在科學界前無古人,很可能也后無來者。

敲除CCR5能強化大腦?

2019年2月21日,國際頂尖學術期刊 Cell 上線了一篇題為:CCR5 Is a Therapeutic Target for Recovery after Stroke and Traumatic Brain Injury 的研究論文【4】

該論文稱,CCR5除了作為 HIV 病毒進入細胞的受體,還起到了抑制記憶和突觸連接的作用,小鼠實驗表明,敲除CCR5基因,不僅可以使小鼠更聰明,而且還能改善中風后的大腦恢復問題。但論文作者強調,敲除CCR5基因對人類的影響目前還無法預測。

敲除CCR5會減少壽命?

2019年6月3日,加州大學伯克利分校Rasmus NielsenXinzhu Wei在頂級醫學期刊 Nature Medicine 雜志發表題為:CCR5-?32 is deleterious in the homozygous state in humans 的研究論文【5】

該研究使用英國生物銀行的409693個人的基因分型和死亡登記信息,發現對于CCR5-?32等位基因純合個體全因死亡率增加21%。表明CCR5-?32的純和突變是有害的。

針對這一發現,Nature發表了題為:Gene edits to ‘CRISPR babies’ might have shortened their life expectancy 的評論文章【6】,稱'CRISPR基因嬰兒'的CCR5基因編輯,可能縮短了她們的預期壽命

這項研究發現強化了這樣的觀點:在人類胚胎中進行基因編輯是一個壞主意,應當予以禁在人類胚胎中去改變基因,這種做法是野蠻的。無論最開始在進行這些遺傳操作時我們的用意是多么善良,也不應該這么做,尤其是在還沒有完全了解清楚一個基因的功能的時候。
這一論文發表后,導致當時已塵埃落定的賀建奎基因編輯嬰兒事件再次被推上風口浪尖
論文受到的質疑
然而,幾個月后,這篇 Nature Medicine 論文接連遭到質疑。
英國布里斯托大學 Sean Harrison 的批評,他利用英國生物銀行數據重復這一結果,但始終無法重復。
哈佛大學 David Reich 在 Harrison 的啟發下,發現有一個錯誤導致某些基因型在這種數據集中出現的頻率低于應有的頻率,從而導致結果出現偏差。

意識到數據出錯的作者申請撤回該論文,2019年10月8日,Nature Medicine 雜志正式撤回該論文。

鄧宏魁的嘗試

2019年9月11日,北京大學鄧宏魁、解放軍總醫院第五醫學中心陳虎首都醫科大學附屬北京佑安醫院吳昊合作在《新英格蘭醫學雜志》(NEJM)發表了題為:CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia 的研究論文【7】

該臨床試驗,利用CRISPR基因編輯技術,在人成體造血干細胞上進行CCR5基因編輯實現了經基因編輯后的成體造血干細胞在人體內長期穩定的造血系統重建。然后對一個患艾滋病急性淋巴細胞白血病的27歲男性進行治療。治療后病人的急性淋巴白血病達到形態上的完全緩解,病人的T細胞呈現一定程度上對HIV病毒的抵抗能力,但效率很低,未發現脫靶效應和副作用。

這項基因編輯是在成體造血干細胞上進行的,因此并不會對其他組織器官及生殖系統產生影響。該工作初步證明了基因編輯的成體造血干細胞移植的可行性和在人體內的安全性,將會促進和推動基因編輯技術在臨床應用領域的發展

但是,加州大學伯克利分校的生物學家Fyodor Urnov認為,該臨床試驗未能成功治療艾滋病,這一結果表明人們對于CRISPR基因編輯技術的臨床轉化還是操之過急了

主導這一臨床試驗的鄧宏魁教授,入選了 Nature 2019年度十大人物。

CCR5缺失不影響壽命

2019年12月24日, Nature Medicine 雜志上線了哈佛大學醫學院題為:No statistical evidence for an effect of CCR5-Δ32 on lifespan in the UK Biobank cohort 的文章【7】

研究人員對來自英國生物銀行的全基因組基因分型數據和全基因組測序數據進行了聯合分析。

這些分析表明,CCR5-Δ32缺失突變會導致有害作用的原結論是受到錯誤數據的影響,對相同數據的更深入研究沒有提供CCR5-Δ32缺失突變對壽命影響的正面證據。

CCR5-Δ32缺失突變會導致個體死亡率增加。

(如英國生物銀行)總結

所有哺乳動物基因組都含有CCR5基因,因此,CCR5顯然不是僅僅作為HIV病毒進入細胞的受體,CCR5必然還有其他重要的生物學功能
使用CRISPR基因編輯技術或其他基因工程方法修改人類基因的做法,即使能夠起到一定的作用,但是同時也具有相當大的風險。
對于CCR5基因來說,通過CRISPR基因編輯敲除,可能能夠抗艾滋病,但敲除后是否會導致其他的風險,目前還不清楚,而人類目前對艾滋病已經有了很好地預防和治療手段。在還沒完全了解清楚一個基因的具體功能時,無論用意是多么善良,我們也絕不應該去冒這個險。

參考內容:

1、Maier, R., Akbari, A., Wei, X. et al. No statistical evidence for an effect of CCR5-?32 on lifespan in the UK Biobank cohort. Nat Med (2019) doi:10.1038/s41591-019-0710-1
2、Deng, H., Liu, R., Ellmeier, W. et al. Identification of a major co-receptor for primary isolates of HIV-1. Nature 381, 661–666 (1996) doi:10.1038/381661a0
3、Hütter Gero,Nowak Daniel,Mossner Maximilian et al. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation.[J] .N. Engl. J. Med., 2009, 360: 692-8.
4、Joy Mary T,Ben Assayag Einor,Shabashov-Stone Dalia et al. CCR5 Is a Therapeutic Target for Recovery after Stroke and Traumatic Brain Injury.[J] .Cell, 2019, 176: 1143-1157.e13.
5、Wei, X., Nielsen, R. CCR5-?32 is deleterious in the homozygous state in humans. Nat Med 25, 909–910 (2019) doi:10.1038/s41591-019-0459-6
6、Nature 570, 16-17 (2019)doi: 10.1038/d41586-019-01739-w
7、 et al. CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia.<span style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; color: rgb(136, 136, 136); font-family: mp-quote, -apple-system-font, BlinkMacSystemFont, " helvetica="" neue",="" "pingfang="" sc",="" "hiragino="" sans="" gb",="" "microsoft="" yahei="" ui",="" yahei",="" arial,="" sans-serif;="" box-sizing:="" border-box="" !important;="" overflow-wrap:="" break-word="" !important;"=""> N Engl J Med 2019; 381:1240-1247

8、Maier, R., Akbari, A., Wei, X. et al. No statistical evidence for an effect of CCR5-?32 on lifespan in the UK Biobank cohort. Nat Med (2019) doi:10.1038/s41591-019-0710-1


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